半岛体育科学前沿 浙大医学近期科研成果汇总

　　半岛体育浙江大学医学院聚焦国家重大战略需求，持续加快以引领性成果为导向的医学创新体系建设，助力打造国家战略科技力量。“科学前沿”栏目旨在为读者及时介绍浙大医学最新的科研成果，展示学院在“双一流”建设过程中取得的最新科技成绩。近期，医学院科研团队取得了多项突破，具体如下。

　　揭示了lamin A/C单倍体剂量不足介导的ROS上调在扩张型心肌病中的致病作用

　　综合临床和临床前研究明确新型铁螯合剂FOT1(铁死亡终结者)是一种有效治疗代谢相关脂肪性肝炎疾病的药物

　　高血压中下丘脑室旁核小胶质细胞感受血流动力学扰动信号并促进交感神经兴奋机制研究

　　解析全软体动物果蝇幼虫中协调运动方向和速度控制以共同实现快速前进运动的神经机制

　　北京时间2024年9月11日，浙江大学医学院欧阳宏伟教授团队在国际知名期刊Science Advances 在线发表题为“Chemically programmed metabolism drives a superior cell fitness for cartilage regeneration”的研究论文，提出一种安全、高效调控细胞适应性的化学编程策略。通过高内涵筛选从2000多种小分子化合物中找到一种可显著提升细胞适应性的分子FPH2，通过代谢层面精细调控细胞适应行为；研究选择人类软骨疾病模型作为应用场景，软骨细胞作为典型的低适应性、不可再生细胞，在FPH2化学编程后化身“六边形战士”，在不同任务环境中均具有更好表现。这研究揭示了细胞适应性自我调控的新的潜在机制，也为软骨修复带来了新观测指标和治疗策略。

　　浙江大学爱丁堡大学联合学院博士后陈奕姗和博士生颜伊阳分别为该文章的第一作者和共同第一作者，浙江大学医学院/良渚实验室欧阳宏伟教授为该文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划（2023YFB3813000）和国家自然科学基金（T2121004、82394441、U23A6009）的资助。

　　欧阳宏伟教授课题组长期从事干细胞与骨、软骨、肌腱组织的再生研究，突破了骨软骨组织自愈能力低下的难题，发明了“骨软骨原位修复与再生技术”，建立和实践了组织工程要素的三条临床转化途径，即自体细胞/因子浓集治疗技术、支架材料器械产品和细胞材料复合移植技术。曾率先在国内展开软骨组织工程治疗应用示范，制定行业标准，开展多中心软骨再生支架临床实验，完成国内医用蚕丝材料的临床转化等。

　　2024年9月3日，来自浙江大学基础医学院生物物理学系的杨帆团队和浙江大学脑科学和脑医学院学院的崔一卉团队在Protein & Cell 杂志发表题为“RADICAL: a rationally designed ion channel activated by ligand for chemogenetics”的论文。此研究基于具有较高钙离子通透性的瞬时受体电位M8离子通道（TRPM8），开发了化学遗传学工具RADICAL，可以被环己醇（CHXOL）特异地激活。为了验证该工具在神经系统中的应用价值，研究人员分别开发了能在神经元或胶质细胞里表达RADICAL的遗传工具，并且在不同的脑区和行为中检测了该遗传工具的效应。结果表明，激活表达在前额叶皮层边缘下区（IL）神经元的RADICAL可以显著增强恐惧记忆消退；激活表达在腹侧被盖区（VTA）星型胶质细胞的RADICAL则可诱导小鼠自发活动显著增加。

　　浙江大学基础医学院生物物理学系博士后张恒和浙江大学脑科学和脑医学院学院的博士研究生郑志薇为该工作的共同第一作者。浙江大学基础医学院生物物理学系的杨帆长聘副教授和浙江大学脑科学和脑医学院学院的崔一卉研究员为本文的共同通讯作者。

　　白质，这对于运动神经元突触结构和功能非常重要。目前，对NMJ突触局部的蛋白质翻译特征，以及其对运动调节的作用和机制还不清楚。沈承勇课题组首次建立了在体神经肌肉突触局部翻译的研究模型，分析了多时间点突触局部的翻译组信息，揭示外周突触早期关键发育因子Agrin的mRNA（Agrn mRNA）存在于突触半岛体育，并通过局部翻译调控成年期的运动功能。

　　沈承勇课题组长期研究运动生理和运动神经疾病，近年以通讯作者（含共同）发表在Neuron，Nat.Cell.Biol，Cell Reports (X2)等杂志，获得国自然重点项目和面上项目等资助。

　　北京时间2024年8月15日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院陈静海研究员团队在国际知名期刊Cell Death & Differentiation在线发表题为“Adapting cytoskeleton-mitochondria patterning with myocyte differentiation by promyogenic PRR33”的研究论文，该研究发现PRR33(Proline rich 33)蛋白在骨骼肌中高表达并与细胞骨架蛋白DESMIN结合调控线粒体排列及功能，从而参与调节肌细胞分化进程。该研究通过细胞学水平loss-of-function及gain-of-function实验证明PRR33正向调控肌细胞分化，并在骨骼肌特异性敲除PRR33的遗传模型小鼠(Prr33 fl/fl; HSA-Cre)模型中验证Prr33影响小鼠肌肉抓握力及运动耐力，后续机制研究中研究者发现PRR33敲降或敲除导致DESMIN蛋白聚集，线粒体形态及排列紊乱，进而影响线粒体功能。该研究鉴定了一个协调DESMIN介导的骨骼肌线粒体排列的新蛋白PRR33，为阐明线粒体分布与肌肉分化之间的协调机制提供了重要线索与切入点。同时，PRR33也可能会成为干预肌肉疾病的一个潜在的靶点。

　　陈静海，为浙江大学转化医学研究院研究员/博导，双聘于浙江大学医学院附属第二医院。浙江省海外高层次人才。一直致力于心血管疾病与心脏再生领域的研究。主要利用动物遗传模型及基因治疗手段探索研究心脏损伤后心肌再生修复的分子机制及转化治疗。主持国家自然科学联合基金重点项目及面上项目(4项),浙江省自然科学基金重点项目，国家重点研发计划项目课题组长。

　　揭示了lamin A/C单倍体剂量不足介导的ROS上调在扩张型心肌病中的致病作用

　　研究发现了LMNA突变（A388fs）引起lamin A/C单倍体剂量不足，导致心肌细胞中出现Ca2+处理紊乱、心律失常、核膜形态异常等病理表型。突变型心肌细胞中lamin A/C下调引起lamin A的相互作用蛋白sirtuin 1（SIRT1）降解加速，导致线粒体功能障碍和氧化应激。一方面，ROS上调激活CaMKⅡ-RYR2信号，促进RYR2介导的肌浆网Ca2+泄漏，引起细胞内舒张期Ca2+浓度升高及Ca2+处理紊乱，最终导致心律失常发生；另一方面，上调的ROS加速核膜蛋白SUN1积累，导致核膜形态异常。通过SIRT1激活剂或ROS清除剂的干预可以挽救突变型心肌细胞的病理表型。该研究揭示了lamin A/C缺乏引起的ROS紊乱在LMNA-DCM发展过程中具有重要作用，改善受损的SIRT1活性和过量的氧化应激是LMNA-DCM潜在的治疗策略。

　　梁平，浙江大学转化医学研究院/医学院附属第一医院教授，博士生导师，国家海外高层次青年人才，国家优青，浙江省特聘专家，浙江省杰青，杭州市钱江特聘专家。担任中国病理生理学会心血管专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律学分会基础研究学组副组长、遗传性心律失常学组委员。

　　蒋晨阳，浙江大学医学院附属邵逸夫医院主任医师，教授，博士生导师，心内科副主任，房颤中心主任，中国生物医学工程学会心律学分会主任委员。

　　综合临床和临床前研究明确新型铁螯合剂FOT1(铁死亡终结者)是一种有效治疗代谢相关脂肪性肝炎疾病的药物

　　8月13日，闵军霞/王福俤教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队在国际著名学术期刊《Cell Metabolism》杂志（Q1, 影响因子27.7）发表题为“Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH”的研究论文。该论文通过分析代谢相关脂肪性肝炎（MASH，也称为NASH）患者人群大队列数据，结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现新型铁螯合剂FOT1 (FerroTerminator1，铁死终结者)能够有效防治MASH疾病发生发展；进一步深入研究阐明肝铁蓄积通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡进而加速MASH疾病进展的致病机制。此外，作者通过MASH患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据整合分析，发现血清铁蛋白水平能够作为评估FOT1治疗MASH疾病药效的可靠生物标志物。

　　南华大学讲师陶亮博士、浙江大学博士后杨鑫泉、浙江大学博士后葛朝东和南华大学硕士生张鹏为论文共同第一作者。王福俤教授、浙江大学闵军霞教授和温州医科大学郑明华教授为共同通讯作者。浙江大学药学院俞永平教授、陈文腾博士、浙江大学第一附属医院徐承富教授、南华大学硕士研究生何文健、李欣、浙江大学博士研究生徐兴博、博士后余盈盈、博士研究生苏韵星等参与部分实验。

　　高血压中下丘脑室旁核小胶质细胞感受血流动力学扰动信号并促进交感神经兴奋机制研究

　　该研究发现，相较于其它脑区，在交感神经兴奋之前发生了小胶质细胞在下丘脑室旁核（PVN）区的聚集和激活现象。通过对多脑区血管分布以及拓扑结构的比较，发现PVN区的血管具有密度最高、直径最细、分支程度最高且弯曲度最大的特点。这一独特的血管特点很可能使得PVN对血源性小分子如ATP高度敏感。小鼠多脑区的脑血流核磁共振分析结果也显示，血压升高对PVN区血流灌注改变最显著。ATP通过P2Y12-C/EBPβ信号激活小胶质细胞，从而释放致炎细胞因子，激活PVN的前交感神经元，进而使血压持续升高。

　　史鹏课题组聚焦于自主神经功能调控的机制解析，综合利用现代神经和免疫分析技术剖析影响自主神经功能的通路和分子机制。近三年分别在Immunity（2022， 2023， 2024）、Brain Behavior & Immunity（2023）和Kidney International（2023）等期刊发表多篇论文。期待对神经、免疫和生理功能交叉方向抱有浓厚兴趣的博士和博士后加盟。

　　氯离子是人体中最丰富的阴离子，生物体中存在多种氯离子通道及转运蛋白，而氯离子/氢离子转运体ClC-3是其中的重要成员。此前的研究发现，生理上，ClC-3介导的离子转运能被ATP增强，但是不受ADP或者AMP的影响，使得ClC-3在一定程度上发挥能量感受器的作用；病理上，已经在多个病人上发现ClC-3的点突变通过改变该转运体的功能，导致严重的神经退行性疾病。然而，关于ClC-3如何受到不同腺嘌呤核苷酸的差异化调节，以及点突变如何导致ClC-3的功能改变的原因尚不清楚。杨帆教授团队通过综合使用单颗粒冷冻电镜成像技术、单细胞膜片钳电生理记录和分子动力学计算模拟等多种生物物理技术，揭示了氯离子/氢离子转运体ClC-3充当细胞内能量感受器，受能量物质-腺嘌呤核苷酸（ATP、ADP、AMP）差异化调控的机制，并阐明了人类ClC-3点突变I607T介导的严重神经退行性疾病的机制。

　　杨帆博士是浙江大学医学院长聘副教授，博士生导师，基础医学院党总支委员。中国神经科学学会离子通道与受体分会委员，副秘书长半岛体育。中国毒理学会生物毒素专业委员会常委。获得国家优青项目半岛体育、国家海外高层次人才青年项目和浙江省杰青项目支持。专长于膜蛋白的功能与动态构象变化研究，以及基于蛋白质三维结构的生物大分子理性设计。围绕着刺激感受的TRP通道，深入研究了低温半岛体育、高温、辣椒素、薄荷醇以及多肽大分子等物理化学因素激活TRPV1与TRPM8通道的动态门控机制，并开发了针对TRPV1通道的具有镇痛效果的调控分子。近年来在Nature (2022)、Nature Chemical Biology (2023, 2015)、Science Translational Medicine (2022)、Nature Plants (2024)、Nature Communications (2024半岛体育，2023，2022，2020a，2020b，2020c，2019，2018，2015)、PNAS (2023，2020，2016，2010)、Advanced Science （2021a, 2021b, 2020）、Science Advances (2017)、PloS Biology (2018) 等知名学术期刊上以通讯作者与第一作者（含共同）身份发表多篇文章。其中PNAS论文（2016， 2010）被F1000网站好评推荐；2018年PloS Biology论文成果已经入选法国中小学生教材和美国K-12教育科普教材。

　　解析全软体动物果蝇幼虫中协调运动方向和速度控制以共同实现快速前进运动的神经机制

　　2024年7月24日，浙江大学脑科学与脑医学学院，浙江大学医学院附属第四医院，双脑中心龚哲峰课题组在Cell press 细胞出版社旗下期刊Current Biology以 “A two-layer neural circuit controls fast forward locomotion in Drosophila”为题正式发表研究论文。该论文报道了果蝇幼虫中控制快速前进运动的运动命令神经元AcNs，该神经元联合其下游具有运动节律活跃的CPG神经元A01j和A02j，全局协调控制果蝇前进运动方向和快速运动速度的神经机制。该研究本研究揭示了一个控制果蝇幼虫快速前进运动的两层神经回路，从运动命令到运动执行层面深入阐述解析了快速前进运动控制的神经机制，提供了对果蝇幼虫中枢神经系统生成和执行运动指令的深入理解。这些发现不仅有助于深入理解运动控制的一般性原则，也为进一步发展仿生多体节全软体机器人的精细运动控制提供了重要的理论依据。

　　浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/附属第四医院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心（双脑中心）龚哲峰教授和剑桥大学Albert Cardona教授为本文共同通讯作者，博士生赵倩晖未第一作者。该研究得到了英国圣安德鲁斯大学李文昌教授，浙江大学求是高等研究院郑能干教授和中国科学院生物物理所司光伟研究员等合作者的悉心指导和大力帮助。本研究工作受国家自然科学基金委员会交叉学部重大项目，国家自然科学基金基础科学中心项目，科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目和浙江省重点研发计划等资助。

　　浙江大学脑科学与脑医学学院，浙江大学医学院附属第四医院及双脑中心龚哲峰课题组致力于研究以果蝇幼虫为模式动物的软体运动控制的神经环路机制及其仿生，相关论文发表在Science, Nature Communications, Current Biology等国际学术期刊。因科研工作需要，目前课题组正在招聘博士后研究人员和科研助理，诚挚欢迎优秀青年人才加入。

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